抗抑郁药与严重药物性肝损伤：一项纳入五百万人的队列研究

 

　　上述发现可能反映出各种药物在导致严重肝损伤事件的风险上本就缺乏差异，或者医生较少将高危药物用于高危患者。

 

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　　药物性肝损伤（DILI）是急性肝衰竭、上市后警告及药物被撤市的首要原因之一。几乎所有的抗抑郁药均具有肝毒性，治疗剂量下同样如此。抗抑郁药所导致的肝损伤可能是肝细胞性、胆汁淤积性或两者的混合，通常为特发性，发生于用药数天后至6个月内，难以预测，且缺乏量效关系。

 

　　证据显示，治疗抑郁症的一线抗抑郁药中，DILI风险最高的是阿戈美拉汀、度洛西汀及噻奈普汀（结构上属于三环类抗抑郁药）。一般认为，作为目前临床中使用最多的抗抑郁药，选择性5-HT再摄取抑制剂（SSRI）的肝脏安全性相对较好。然而，这些信息大多来自临床研究及药物警戒报告，来自真实世界的证据较少，样本量较小，且多集中于度洛西汀。此外，绝大部分情况下，抗抑郁药相关DILI多为一过性且程度轻微，对临床影响较大的是那些相对严重的DILI病例，而这一点在既往研究中多未得以体现。

 

　　研究简介

 

　　在这一背景下，通过使用法国国家 数据库的数据，来自法国国家药品和保健品安全局（ANSM）等机构的研究者开展了一项大规模队列研究，旨在评估和比较真实世界中新使用SSRI与SNRI（文拉法辛、米那普仑、度洛西汀）及“其他”抗抑郁药（米安色林、米氮平、噻奈普汀及阿戈美拉汀）诱发严重肝损伤的风险。本项研究于6月29日在线发表于CNS Drugs（最新影响因子 4.206）。

 

　　本项研究共纳入了数据库中2010年1月至2015年6月之间首次报销SSRI、SNRI及上述“其他”抗抑郁药费用的25岁及以上患者，共4,966,825人。研究者以SSRI为对照，评估了另外七种抗抑郁药是否更容易导致严重肝损伤。其中，“严重肝损伤”定义为发生于抗抑郁药治疗最初6个月内、可能与抗抑郁药暴露相关的、导致住院治疗的严重肝损伤，对应的ICD-10编码为K71.0，K71.1，K71.2，K71.6，K71.8， K71.9，K72.0，K75.2，K75.9，K76.2，K76.7，Z94.4。

 

　　此外，研究者还开展了病例-时间对照分析，将患者自身作为对照，目的在于对主要队列分析的结果进行验证，以及更好地调整潜在混杂因素，研究设计如图1。

 

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　　图1 病例-时间对照分析设计（Billioti de Gage, S. et al. 2018）研究结果研究者共确定了382例严重肝损伤病例。对年龄及性别进行标准化后，使用SSRI时的严重肝损伤发生率为19.2/10万人年，文拉法辛、度洛西汀、米安色林、米氮平、噻奈普汀及阿戈美拉汀分别为22.2、12.6、21.5、32.8、31.6和24.6/10万人年。

 

　　主要队列分析显示，相比于SSRI，研究所纳入的另外七种抗抑郁药均不升高严重肝损伤的风险，如表1：

 

　　表1 主要队列分析中，各种抗抑郁药相关严重肝损伤的风险（相比于SSRI）点击查看原图病例-时间对照分析结果与主要队列分析类似：相比于SSRI，其他抗抑郁药同样不升高严重肝损伤的风险，如表2：

 

　　表2 病例-时间对照分析中，各种抗抑郁药相关严重肝损伤的风险（相比于SSRI）点击查看原图讨论本项大规模回顾性观察性研究显示，真实世界状况下，SNRI及其他一些抗抑郁药，包括某些肝损伤风险可能较高的药物，诱发严重肝损伤的风险并不高于通常被视为较安全的SSRI类药物。这一结论在病例-时间对照研究中进一步得到了验证。

 

　　研究者指出，一些因素或可解释上述现象。首先也是最首要的是，对于一些肝毒性较高的抗抑郁药，临床医生往往有所提防，尽可能不将其用于那些对DILI较为易感的患者（如老年、糖尿病、心衰、慢性肾衰竭患者等）。这一点在阿戈美拉汀及度洛西汀身上尤为显著：本项研究中度洛西汀诱发严重肝损伤的风险甚至偏低，这与药厂提供的肝毒性相关信息不无关系（……thanks to the information about their hepatotoxicity provided to prescribers）。

 

　　第二，在某些高危场景中，或患者已经出现某些肝毒性的苗头时，医生通常都会密切关注转氨酶的变化，进而有效预防了严重后果的发生。然而，这一假说存在疑问：入组时基于监测情况进行分层并不显著影响研究结果。

 

　　第三，本项研究旨在评估严重肝毒性事件，一些亚临床或不太严重的事件并未被纳入考虑。既往观察性研究中，如果将所有肝毒性事件统统加以考虑，某些抗抑郁药的表现的确劣于其他药物。

 

　　尽管也存在某些局限性，但本项纳入近五百万人的全国性大规模研究仍显示，真实世界中，其他一些抗抑郁药在严重肝毒性上的表现似乎并不劣于SSRI。这一发现具有一定的临床指导意义，可能反映出各种药物在导致严重肝损伤事件的风险上本就缺乏差异，或者医生较少将高危药物用于高危患者。然而无论如何，充分了解药物说明书中的关键信息，用药前完善风险评估，对高危患者开展必要的监测，对患者及医生无疑均有好处。